오름테라퓨틱

당사는 ADC(항체약물접합체, Antibody-Drug Conjugate)의 높은 표적 특이성과 효율적인 약물 전달 능력, 그리고 TPD(표적단백질분해, Targeted Protein Degradation)기술의 표적 단백질 분해 기능을 결합한 TPD²(Dual-precision Targeted Protein Degradation) 기술을 개발했습니다.

이 고유의 전략을 통해 기존 치료제 대비 우수한 치료 효능와 안전성 프로파일을 제공할 것으로 기대되며, ADC 페이로드의 제한적인 작용기전과 저분자 TPD 약물의 낮은 치료지수와 같은 기존 기술의 한계를 효과적으로 극복할 수 있습니다.

이러한 혁신적인 접근법은 DAC(항체-분해약물접합체, Degrader-Antibody Conjugate)로 불리며, 다양한 질환에서 치료지수 향상시켜 환자에게 보다 안전하고 효과적인 [TPD²(Dual-precision Targeted Protein Degradation): ADC와 TPD 기술의 장점을 융합한 차세대 TPD², DAC 접근법] 당사의 DAC 접근법인 TPD²는 신규 기전의 단백질 분해제를 페이로드로 활용한 차세대 ADC 접근법으로 다음의 세 가지 요소로 구성됩니다.

항체(Antibody): 표적 항원을 발현하는 특정 세포에 선택적으로 단백질 분해제를 전달하기 위한 목적으로 설계되었습니다. 페이로드(Payload): 기존 톡신 기반 페이로드 대신 TPD 기반 페이로드를 사용하여 세포 내 표적 단백질을 선택적으로 분해함으로서 세포 사멸을 유도합니다.

링커(Linker): 단백질 분해제를 항체에 결합시키기 위해 임상적으로 검증된 화학적 링커를 적용하고 있으며, 향후 당사 링커 라이브러리에서 개발된 자체 링커를적용할 가능성도 있습니다. 당사는 ADC 요소 중 페이로드에 독자적인 표적단백질 분해 기술을 적용하고, 임상적으로 검증된 항원 타깃, 항체 및 링커를 전략적으로 선택함으로써 임상개발의 리스크를 줄여 후보물질의 성공 가능성을 극대화하고자 합니다.

또한 약리학, 분자세포 생물학, 구조 생물학, 분자 모델링, 의약 화학 및 다양한 스크리닝 기술에 대한 전문성을 바탕으로 저분자 단백질 분해제의 특이성과 효능을 최적화하고 있습니다. 이후 항체에 안정성이 높은 화학적 링커를 결합하기 위한 최적의 부위와 결합 방법을 개발하고, 각 구성 요소 간 최적의 조합을 도출하는 방향으로 개발을 진행하고 있습니다. [tpd² 기술의 구성 요소].jpg [TPD² 기술의 구성 요소]

및 서비스 당사의 TPD²기술은 단백질 분해제를 ADC형태로 항체에 화학적으로 접합함으로써 암세포 표적(암세포 과발현 수용체)과 세포 내 표적을 동시에 타겟할 수 있는 이중정밀성(Dual-precision Targeted Protein Degradation, TPD²)기반의 새로운 단백질 분해 기술입니다.

이러한 기술을 바탕으로, 당사는 GSPT1(G1 to S phase transition 1) 단백질을 표적으로 하는 분해제를 페이로드로 활용한 차세대 TPD²-GSPT1 플랫폼을 개발했습니다. GSPT1의 주된 세포 내 기능은 번역 종결(translation termination) 역할을 수행하는 것으로, 세포 성장 및 증식에 매우 필수적인 단백질입니다. 이에 해당 단백질은 활성이 저하될 경우 세포 생존에 즉각적 영향을 미칩니다.

TPD²-GSPT1 플랫폼은 분자접착제(molecular glue) 기반의 표적 단백질 분해 기술과 ADC의 조직 특이적전달능력을 융합한 형태로, GSPT1의 선택적 분해를 통해 종양 선택성과 치료 지수를 동시에 극대화할 수 있습니다.

당사는 GSPT1 외에도 다양한 E3 리간드(E3 ligand) 및 분해 표적(protein of interest, POI)에 대한 신규 페이로드를 지속적으로 발굴하고 있어, 이를 통해 TPD²접근법의 적용 범위를 다양한 적응증과 질환 영역으로 확장할 수 있 [GSPT1 분해제의 작용 기전] 독자적으로 개발한 GSPT1 페이로드 당사가 자체 개발한 페이로드는 GSPT1 선택적 분해능이 우수한 IMiDs(Immunomodulatory drugs) 계열의 분자접착 단백질 분해제입니다.

SMol006은 기존 ADC 페이로드(세포독성 항암제)와 차별화되는 다음의 두 가지 주요 특징을 가집니다.

순환 중에는 페이로드가 항체와 공유 결합된 상태로 비활성 상태로 유지됩니다. GSPT1의 유비퀴틴화(ubiquitination) 촉진: 엔도좀은 성숙 과정을 거쳐 리소좀과 융합하며, 리소좀 내의 산성환경과 효소 작용에 의해 링커가 절단됨. 방출된 페이로드는 GSPT1과 E3 라이게이즈(E3 ligase)의 결합을 유도하여, GSPT1의 유비퀴틴화를 매개합니다.

GSPT1 분해: 유비퀴틴 체인이 결합된 GSPT1 단백질은 프로테아좀(proteasome)에 인식되어 분해됩니다. 암세포 사멸: GSPT1은 세포 생존에 필수적인 단백질로, GSPT1이 분해되면 소포체 스트레스(ER stress)가 발생하고 이는 결국 아폽토시스(apoptosis)에 의한 세포사멸(cell death)로 이어집니다.

페이로드의 촉매적 작용: 페이로드는 하나의 분자가 여러 GSPT1 단백질을 반복적으로 유비퀴틴화 및 분해를 유도할 수 있어, 촉매적인 작용을 [TPD²-GSPT1: GSPT1 분해제의 안전성 및 효능 개선] 이러한 작용기전을 통해 TPD²-GSPT1 후보물질은 기존 저분자 TPD 약물의 주요 한계인 정상·질병 조직 간 선택성 부족에 따른 독성, 생체 내 짧은 반감기, 낮은 세포 투과율을 개선하여, 기존 TPD 치료제 대비 더 우수한 안전성, 약동학적 특성 및 효능을 나타낼 수 있습니다.

TPD²-GSPT1 플랫폼의 적응증 선별 TPD²-GSPT1 플랫폼에 적합한 암 적응증을 선정하기 위해 미충족수요(unmet needs)가 높은 20개 이상 종양 유형을 대상으로 GSPT1 분해 민감성을 확인하기 위한 스크리닝을 진행했습니다.

각 종양 유형으로 분류된 약 250개의 암세포주에 대하여 세포막 투과성이 있는 GSPT1 단백질 분해제를 사용하여 스크리닝을 진행한 결과, 대부분의 암세포주에서 GSPT1 단백질 분해제에 민감한 세포 사멸 효과가 관찰되었습니다.

세포주간의 민감도를 나타내는 EC50 값(50% effective concentration)의 차이는 최대 10,000배까지 다양하였으며, 이 중 가장 높은 민감도 중앙값을 보인 종양 유형은 급성골수성백혈병(acute myeloid leukemia, AML) , 소세포폐암(Small Cell Lung Cancer, SCLC) , 신경내분비종양(Neuroendocrine Tumor, NET) 등으로 스크린 되었으며, 이 결과를 기반으로 TPD²-GSPT1 물질 후보에 대한 적응증을 도출했습 [GSPT1 단백질 분해제에 대한 250개 암세포주 민감도 스크리닝] 오름테라퓨틱 파이프라인 현황 TPD²-GSPT1 기술로부터 도출된 개발후보 물질은 다음과 같습니다.

TPD²(Dual-precision Targeted Protein Degradation) · 플랫폼 기술 · ADC와 TPD 기술을 결합한 DAC(항체-분해약물접합체) 플랫폼

TPD²-GSPT1 · 플랫폼/후보물질 · GSPT1 단백질 표적 분해제 SMol006을 페이로드로 활용, 저분자 TPD 대비 효능 1000배 이상 증가 확인